1983年バークリー音大ジャズ作・編曲科を首席で卒業。同年米CBSと日本人初のレコード専属契約を結び、アルバム「OZONE」で全世界デビュー。以来、ソロ・ライブをはじめゲイリー・バートン、ブランフォード・マルサリス、パキート・デリベラなど世界的なトッププレイヤーとの共演や、自身のビッグバンド「No Name Horses」を率いてのツアーなど、ジャズの最前線で活躍。
2003年グラミー賞ノミネート。
2011年より国立音楽大学（演奏学科ジャズ専修）教授に就任し、2015年には「Jazz Festival at Conservatory 2015」を立ち上げるなど、次世代のジャズ演奏家の指導、育成にもあたる。
近年はクラシックにも本格的に取り組み、国内外の主要オーケストラと、バーンスタイン、モーツァルト、ラフマニノフ、プロコフィエフなどの協奏曲で共演を重ね、「比類のない演奏で、観客は魅了され大絶賛した」（北独ハノーファー新聞）など高い評価を得ている。
2010年、ショパン生誕200年を記念したアルバム「ロード・トゥ・ショパン」を発表し同名の全国ツアーを成功させ、 ポーランド政府より「ショパン・パスポート」を授与される。
2014年にはニューヨーク・フィルのソリストに抜擢され、韓国、日本、ニューヨーク公演で共演。以来、サンフランシスコ響、デトロイト響、ラビニア音楽祭（シカゴ響）に招かれるなど、米国でも躍進を続けている。
2016年には、チック・コリアとの日本で初の全国デュオ・ツアーを成功させ、2017年にはゲイリー・バートンの引退記念となる日本ツアーを催行。また、秋には10年ぶりに小曽根真THE TRIOを再結成し、最新アルバム「ディメンションズ」をリリース。また、11月には再びニューヨーク・フィルに招かれ、‘バーンスタイン生誕100年祭’の定期演奏会に出演。アラン・ギルバートの指揮のもと、「不安の時代」とガーシュイン「ラプソディ・イン・ブルー」を3日連続で熱演し、リンカーン・センターの満場の聴衆から大喝采を得た。このライブ録音は、2018年3月、ユニバーサル・ミュージックより「ビヨンド・ボーダーズ」と題して、小曽根真の初のクラシックアルバムとして、CDリリースを果たした。
映画音楽など、作曲にも意欲的に取り組み、多彩な才能でジャンルを超え、幅広く活躍を続けている。
2018年（平成30年）春、紫綬褒章受章。